ทำความเข้าใจบทบาทของเบต้ากลูแคน กับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง (CLL)
ผ่านงานวิจัยชิ้นสำคัญ
เบต้ากลูแคน กับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง (CLL): สรุปงานวิจัยทางคลินิกจาก Mayo Clinic และ University of Iowa
มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง (CLL) คืออะไร
มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรัง หรือ Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) เป็นมะเร็งเม็ดเลือดที่เกิดจากเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟไซต์บี (B-cell) เจริญเติบโตผิดปกติและสะสมตัวในกระแสเลือด ไขกระดูก และต่อมน้ำเหลือง โรคนี้มักพบในผู้สูงอายุ และดำเนินโรคแบบค่อยเป็นค่อยไป ผู้ป่วยบางรายไม่มีอาการชัดเจนในระยะแรกและอาจอยู่ในช่วงเฝ้าติดตามอาการ (watch and wait) โดยยังไม่ต้องเริ่มการรักษาทันที
อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วย CLL บางกลุ่มมีลักษณะทางชีวภาพที่บ่งชี้ว่าเป็น “กลุ่มเสี่ยงสูง” (high-risk CLL) เช่น มีการขาดหายของโครโมโซมบางตำแหน่ง (17p13- หรือ 11q22-) หรือมีลักษณะทางพันธุกรรมของยีน IGHV แบบไม่กลายพันธุ์ ร่วมกับการแสดงออกของโปรตีน ZAP70 และ/หรือ CD38 ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีแนวโน้มดื้อต่อการรักษามาตรฐานและมีโอกาสกลับเป็นซ้ำสูงกว่าผู้ป่วยกลุ่มอื่น แพทย์และนักวิจัยจึงพยายามค้นหาแนวทางเสริมที่จะเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาให้กับผู้ป่วยกลุ่มนี้โดยเฉพาะ
กลไกการรักษามาตรฐานด้วย Monoclonal Antibodies
แนวทางการรักษา high-risk CLL ในระยะเริ่มต้นที่ทีมวิจัยจาก Mayo Clinic ใช้เป็นพื้นฐาน คือการให้ยาในกลุ่มภูมิคุ้มกันบำบัดที่เรียกว่า monoclonal antibodies ได้แก่ alemtuzumab และ rituximab ยาทั้งสองชนิดนี้ทำงานโดยจับกับโปรตีนจำเพาะบนผิวเซลล์มะเร็ง (alemtuzumab จับกับ CD52 และ rituximab จับกับ CD20) จากนั้นจะกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์ (complement system) ในเลือด ทำให้เกิดการสะสมของโปรตีน iC3b บนผิวเซลล์มะเร็ง โปรตีนนี้ทำหน้าที่เป็น “สัญญาณเป้าหมาย” ให้เซลล์ภูมิคุ้มกันชนิดต่าง ๆ เข้ามาทำลายเซลล์มะเร็งต่อไป
ปัญหาที่ทีมวิจัยพบคือ ในผู้ป่วยบางราย เซลล์มะเร็งที่ถูกเคลือบด้วย iC3b แล้วไม่ถูกทำลายโดยระบบคอมพลีเมนต์เพียงอย่างเดียว จำเป็นต้องอาศัยเซลล์เพชฌฆาตของระบบภูมิคุ้มกัน ได้แก่ แมคโครฟาจ (macrophage) นิวโทรฟิล (neutrophil) และเซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติ (Natural Killer cell หรือ NK cell) เข้ามาจับกับ iC3b ผ่านตัวรับที่เรียกว่า complement receptor 3 (CR3) แล้วทำลายเซลล์มะเร็งนั้น คำถามของทีมวิจัยคือ จะเพิ่มประสิทธิภาพการจับกันระหว่าง CR3 กับ iC3b ได้อย่างไร เพื่อให้เซลล์ภูมิคุ้มกันทำลายเซลล์มะเร็งได้มากขึ้น
เบต้ากลูแคนเข้ามาเกี่ยวข้องอย่างไร
เบต้ากลูแคน (beta glucan) เป็นพอลิแซ็กคาไรด์ธรรมชาติที่พบในผนังเซลล์ของยีสต์ เห็ด และซีเรียลบางชนิด มีโครงสร้างหลักเป็นพันธะ β-1,3 และ β-1,6 งานวิจัยพื้นฐานก่อนหน้านี้พบว่าเบต้ากลูแคนชนิดที่สกัดจากยีสต์ (yeast-derived beta glucan) สามารถจับกับตัวรับ CR3 บนผิวเซลล์ macrophage, neutrophil และ NK cell ได้ และเมื่อจับแล้วจะช่วยเพิ่มความสามารถในการจับกับ iC3b ที่เคลือบอยู่บนเซลล์มะเร็ง ส่งผลให้เซลล์ภูมิคุ้มกันเหล่านี้ทำลายเซลล์มะเร็งได้มีประสิทธิภาพมากขึ้น กระบวนการนี้เรียกว่า complement receptor 3-dependent cellular cytotoxicity
จากความเข้าใจกลไกนี้ ทีมวิจัยจาก Mayo Clinic ร่วมกับ Holden Comprehensive Cancer Center มหาวิทยาลัยไอโอวา (University of Iowa) จึงตั้งสมมติฐานว่า การให้เบต้ากลูแคนชนิด PGG (Poly-[1-6]-β-glucopyranosyl-[1-3]-β-glucopyranose) ซึ่งเป็นสารสกัดบริสุทธิ์จากยีสต์ Saccharomyces cerevisiae ร่วมกับยา alemtuzumab และ rituximab อาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาในผู้ป่วย high-risk CLL ได้
รายละเอียดงานวิจัยทางคลินิก
งานวิจัยนี้เป็นการศึกษาทางคลินิกในมนุษย์ (clinical trial) ดำเนินการโดยทีมวิจัยนำโดย Clive S. Zent ร่วมกับคณะจาก Mayo Clinic และ George J. Weiner จาก University of Iowa ภายใต้ทะเบียนการศึกษา NCT01269385 โดยมีโครงสร้างการศึกษาแบ่งเป็นสองช่วงคือ Phase I เพื่อหาขนาดยาสูงสุดที่ผู้ป่วยทนได้ (maximum tolerated dose) และ Phase II เพื่อประเมินอัตราการตอบสนองต่อการรักษา
ผลการศึกษาช่วง Phase I ถูกนำเสนอครั้งแรกในการประชุมและตีพิมพ์เป็นบทคัดย่อในวารสาร Blood ของ American Society of Hematology ปี 2012 จากนั้นผลการศึกษาฉบับสมบูรณ์ทั้ง Phase I และ II ได้รับการตีพิมพ์ในวารสารวิชาการด้านโลหิตวิทยา Leukemia & Lymphoma ในปี 2015
การศึกษานี้คัดเลือกผู้ป่วย CLL ที่ยังไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน และมีลักษณะทางชีวภาพเข้าเกณฑ์กลุ่มเสี่ยงสูงตามที่กล่าวไปแล้ว มีผู้ป่วยเข้าร่วมการศึกษาทั้งหมด 20 ราย ได้รับเบต้ากลูแคนชนิด PGG ทางหลอดเลือดในขนาด 1, 2 และ 4 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัม ร่วมกับยา alemtuzumab และ rituximab ตามสูตรมาตรฐาน ตลอดระยะเวลาการรักษา 31 วัน ภายใต้การดูแลและติดตามอย่างใกล้ชิดของทีมแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านโลหิตวิทยา
ผลลัพธ์ที่พบในงานวิจัย
ผลการศึกษาพบว่าขนาดเบต้ากลูแคน PGG ที่ 4 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัม เป็นขนาดที่ผู้ป่วยทนได้ดีและถูกนำไปใช้ต่อในการศึกษา Phase II โดยรวมแล้วพบความเป็นพิษระดับรุนแรง (grade 3-4 toxicity) ที่อาจเกี่ยวข้องกับการรักษาเพียง 3 รายจากผู้ป่วยทั้งหมด ซึ่งอยู่ในเกณฑ์ที่ยอมรับได้ทางคลินิก
ในด้านการตอบสนองต่อการรักษา ผู้ป่วยจำนวน 19 จาก 20 ราย หรือคิดเป็น 95% มีการตอบสนองต่อการรักษา โดยในจำนวนนี้ 13 ราย หรือ 65% มีการตอบสนองแบบสมบูรณ์ (complete response หรือ CR) ซึ่งเป็นอัตราที่สูงกว่าการรักษาด้วยสูตรยา alemtuzumab และ rituximab เพียงอย่างเดียวโดยไม่มีเบต้ากลูแคนในการศึกษาก่อนหน้านี้ของทีมวิจัยกลุ่มเดียวกัน ผู้ป่วยทุกรายยังมีชีวิตอยู่ที่ระยะติดตามผลเฉลี่ย 24.4 เดือน
ประเด็นสำคัญที่ทีมวิจัยระบุไว้อย่างชัดเจนคือ ไม่พบหลักฐานว่าเบต้ากลูแคนกระตุ้นให้เซลล์มะเร็ง CLL เติบโตหรือลุกลามเพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นข้อกังวลสำคัญที่หลายฝ่ายตั้งคำถามก่อนเริ่มการศึกษา ทั้งนี้ ทีมวิจัยยังได้กล่าวถึงความรอบคอบทางวิชาการเพิ่มเติมว่า มีงานวิจัยอื่นในห้องปฏิบัติการที่พบว่าผู้ป่วย CLL ส่วนน้อยมาก (ประมาณ 0.3% ของผู้ป่วยทั้งหมด) ที่มีตัวรับแอนติเจนบนเซลล์บีชนิดจำเพาะ (somatically hypermutated IGHV ที่ใช้ VH3-7) อาจมีการเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งเมื่อสัมผัสกับเบต้ากลูแคนจากยีสต์ในหลอดทดลอง อย่างไรก็ตาม ผลกระทบของ PGG beta glucan ต่อเซลล์กลุ่มย่อยนี้โดยเฉพาะยังไม่ได้รับการทดสอบเพิ่มเติมในการศึกษานี้ ซึ่งสะท้อนแนวทางการรายงานผลที่รอบคอบและตรงไปตรงมาตามมาตรฐานงานวิจัยทางการแพทย์
เหตุใดกลไกนี้จึงน่าสนใจในมุมภูมิคุ้มกันวิทยา
ความน่าสนใจของงานวิจัยนี้อยู่ที่การแสดงให้เห็นว่า เบต้ากลูแคนไม่ได้ออกฤทธิ์โดยตรงต่อเซลล์มะเร็ง แต่ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด (innate immune system) ให้ทำงานร่วมกับยาภูมิคุ้มกันบำบัดได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น หลักการนี้สอดคล้องกับงานวิจัยพื้นฐานด้านภูมิคุ้มกันวิทยาในระดับเซลล์และสัตว์ทดลองจำนวนมาก ที่แสดงให้เห็นว่าเบต้ากลูแคนจากยีสต์สามารถกระตุ้นการทำงานของ macrophage ให้เปลี่ยนจากฟีโนไทป์ที่สนับสนุนการเติบโตของเนื้องอก (M2) ไปเป็นฟีโนไทป์ที่ต่อต้านเนื้องอก (M1) และเพิ่มความสามารถในการทำลายเซลล์มะเร็งของ NK cell ผ่านวิถีสัญญาณภายในเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับ ERK signaling
กลไกนี้แตกต่างจากการรักษามะเร็งด้วยยาเคมีบำบัดที่ออกฤทธิ์ทำลายเซลล์มะเร็งโดยตรง เบต้ากลูแคนจึงถูกจัดอยู่ในกลุ่มสารปรับเปลี่ยนการตอบสนองทางชีวภาพ (Biological Response Modifiers หรือ BRMs) ซึ่งเป็นกลุ่มสารที่ได้รับความสนใจเพิ่มขึ้นในงานวิจัยด้านภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็ง (cancer immunotherapy) ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา
ข้อพึงพิจารณาทางวิชาการที่สำคัญ
มีรายละเอียดทางวิชาการที่ควรทำความเข้าใจให้ถูกต้อง เพื่อไม่ให้เกิดการตีความผลการศึกษาเกินขอบเขตที่งานวิจัยรองรับ ประการแรก เบต้ากลูแคนชนิด PGG ที่ใช้ในการศึกษานี้เป็นสารสกัดบริสุทธิ์ที่ให้ทางหลอดเลือด (intravenous) ในขนาดที่กำหนดอย่างเคร่งครัดและอยู่ภายใต้การดูแลของทีมแพทย์ผู้เชี่ยวชาญตลอดการรักษา ซึ่งมีรูปแบบการบริหารยาและกลไกการดูดซึมที่แตกต่างจากการรับประทานเบต้ากลูแคนในรูปแบบอาหารเสริมทั่วไป
ประการที่สอง การศึกษานี้ทำในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับเบต้ากลูแคนร่วมกับยาภูมิคุ้มกันบำบัดมาตรฐานสองชนิด ไม่ได้ศึกษาการใช้เบต้ากลูแคนเดี่ยว ๆ แทนการรักษามะเร็งมาตรฐาน ผลลัพธ์ที่ได้จึงสะท้อนถึงบทบาทของเบต้ากลูแคนในฐานะสารเสริมประสิทธิภาพของการรักษาหลัก ไม่ใช่สารทดแทนการรักษา
ประการที่สาม ขนาดกลุ่มศึกษาในงานวิจัยนี้ค่อนข้างเล็ก (20 ราย) ซึ่งเป็นลักษณะปกติของการศึกษาในระยะ Phase I/II ที่มีวัตถุประสงค์หลักเพื่อประเมินความปลอดภัยและหาขนาดยาที่เหมาะสม ก่อนจะนำไปสู่การศึกษาขนาดใหญ่ขึ้นในระยะถัดไปเพื่อยืนยันประสิทธิภาพในกลุ่มผู้ป่วยที่กว้างขึ้น
บทบาทของเบต้ากลูแคนต่อภูมิคุ้มกันโดยรวม
นอกเหนือจากบริบทการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาว เบต้ากลูแคนยังเป็นที่รู้จักอย่างกว้างขวางในวงการวิทยาศาสตร์การแพทย์ในฐานะสารกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด งานวิจัยหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าเบต้ากลูแคนสามารถเพิ่มความสามารถในการจับกินสิ่งแปลกปลอม (phagocytosis) ของ macrophage เพิ่มการหลั่งสารสื่อกลางการอักเสบที่จำเป็นต่อการตอบสนองภูมิคุ้มกัน และส่งเสริมกระบวนการที่เรียกว่า trained immunity หรือภูมิคุ้มกันที่ถูกฝึกฝน ซึ่งทำให้เซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดตอบสนองต่อเชื้อโรคหรือสิ่งแปลกปลอมในครั้งต่อไปได้รวดเร็วและมีประสิทธิภาพมากขึ้น
คุณสมบัติเหล่านี้เป็นพื้นฐานที่ทำให้เบต้ากลูแคนถูกศึกษาอย่างต่อเนื่องในบริบทของการฟื้นฟูระบบภูมิคุ้มกัน ทั้งในผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องจากโรค จากการรักษาด้วยเคมีบำบัด หรือในบุคคลทั่วไปที่ต้องการเสริมความแข็งแรงของระบบภูมิคุ้มกันให้ทำงานได้อย่างเต็มประสิทธิภาพ
สรุป
านวิจัยทางคลินิกจาก Mayo Clinic และ University of Iowa ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Leukemia & Lymphoma (2015) ให้ข้อมูลที่มีคุณค่าทางวิชาการเกี่ยวกับบทบาทของเบต้ากลูแคนชนิด PGG ในฐานะสารเสริมประสิทธิภาพการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังกลุ่มเสี่ยงสูง โดยกลไกหลักคือการกระตุ้นการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ได้แก่ macrophage, neutrophil และ NK cell ให้ทำลายเซลล์มะเร็งที่ถูกเคลือบด้วยโปรตีนคอมพลีเมนต์จากยา monoclonal antibodies ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น ผลการศึกษาแสดงอัตราการตอบสนองที่สูงและไม่พบหลักฐานว่าเบต้ากลูแคนกระตุ้นการลุกลามของเซลล์มะเร็ง อย่างไรก็ตาม ข้อมูลนี้มาจากการศึกษาขนาดเล็กที่ใช้เบต้ากลูแคนทางหลอดเลือดร่วมกับยารักษามะเร็งภายใต้การดูแลของแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ จึงควรพิจารณาในบริบทที่ถูกต้องทางวิชาการ และเป็นข้อมูลพื้นฐานสำคัญที่สนับสนุนแนวคิดเรื่องบทบาทของเบต้ากลูแคนในการเสริมการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นรากฐานเดียวกันกับการพัฒนาผลิตภัณฑ์เสริมอาหารเบต้ากลูแคนในปัจจุบันที่มุ่งเน้นการฟื้นฟูและเสริมความแข็งแรงของระบบภูมิคุ้มกันโดยรวม
เอกสารอ้างอิง
- Zent CS, Call TG, Bowen DA, Conte MJ, LaPlant BR, Witzig TE, Ansell SM, Weiner GJ. Early treatment of high risk chronic lymphocytic leukemia with alemtuzumab, rituximab and poly-(1-6)-beta-glucotriosyl-(1-3)-beta-glucopyranose beta-glucan is well tolerated and achieves high complete remission rates. Leukemia & Lymphoma. 2015. Available via PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25676035/
- Zent CS, LaPlant BR, Call TG, Bowen DA, Conte MJ, Ding W, Weiner GJ, Witzig TE. Early Treatment of High Risk Chronic Lymphocytic Leukemia with Alemtuzumab, Rituximab, and PGG Beta Glucan: A Phase I Clinical Trial. Blood. 2012;120(21):1792. https://doi.org/10.1182/blood.V120.21.1792.1792
- ClinicalTrials.gov. Imprime PGG, Alemtuzumab, and Rituximab in Treating Patients With High Risk Chronic Lymphocytic Leukemia. NCT01269385. https://clinicaltrials.gov/study/NCT01269385
- National Cancer Institute. Holden Comprehensive Cancer Center, University of Iowa. https://www.cancer.gov/research/infrastructure/cancer-centers/find/iowaholden
- Geller A, Yan J. Yeast-Derived β-Glucan in Cancer: Novel Uses of a Traditional Therapeutic. International Journal of Molecular Sciences. (กลไกการกระตุ้น macrophage, neutrophil และ NK cell ผ่าน Dectin-1 และ CR3)
- Vetvicka V, Vannucci L, Sima P, Richter J. Beta Glucan: Supplement or Drug? From Laboratory to Clinical Trials. Molecules. 2019;24(7):1251. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6479769/