เบต้ากลู๔แคนกับมะเร็งเม็ดเลือดขาว
เบต้ากลูแคนกับมะเร็งเม็ดเลือดขาว
1.มะเร็งเม็ดเลือดขาวคืออะไร?
มะเร็งเม็ดเลือดขาว หรือ Leukemia เป็นกลุ่มโรคมะเร็งที่เกิดจากความผิดปกติของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในไขกระดูก ทำให้มีการสร้างและสะสมของเซลล์เม็ดเลือดที่ผิดปกติ เซลล์เหล่านี้อาจเพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็วหรือค่อย ๆ สะสมเป็นเวลานาน ขึ้นอยู่กับชนิดของโรค [2]
เมื่อเซลล์ผิดปกติเพิ่มจำนวนมากขึ้น อาจรบกวนการสร้างเม็ดเลือดตามปกติ ส่งผลให้ผู้ป่วยเกิดภาวะเม็ดเลือดแดงต่ำ อ่อนเพลีย เกล็ดเลือดต่ำ เลือดออกง่าย หรือมีเม็ดเลือดขาวที่ทำงานไม่สมบูรณ์จนทำให้ติดเชื้อได้ง่าย แม้ผลตรวจเลือดบางรายจะพบจำนวนเม็ดเลือดขาวสูงก็ตาม
ข้อมูลประมาณการล่าสุดจากโครงการ GLOBOCAN 2024 ระบุว่า ทั่วโลกมีผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวรายใหม่ประมาณ 495,113 ราย และมีผู้เสียชีวิตประมาณ 292,234 รายต่อปี มะเร็งเม็ดเลือดขาวอยู่ในอันดับที่ 12 ของมะเร็งที่พบใหม่ทั่วโลก และเป็นสาเหตุการเสียชีวิตจากมะเร็งอันดับที่ 9
2.มะเร็งเม็ดเลือดขาวแบ่งเป็นกี่ชนิด
มะเร็งเม็ดเลือดขาวสามารถจำแนกตามปัจจัยสำคัญสองประการ ได้แก่
- เซลล์ที่เกิดความผิดปกติอยู่ในสาย lymphoid หรือสาย myeloid
- โรคดำเนินอย่างรวดเร็วแบบ acute หรือค่อย ๆ ดำเนินแบบ chronic
เมื่อนำหลักการทั้งสองมารวมกัน มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดสำคัญจึงแบ่งออกเป็น 4 กลุ่ม ได้แก่ ALL, AML, CLL และ CML อย่างไรก็ตาม ยังมีมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดย่อยอื่น เช่น Hairy Cell Leukemia และมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดที่ไม่สามารถจัดอยู่ในสายใดสายหนึ่งได้อย่างชัดเจน
2.1 Acute Lymphoblastic Leukemia หรือ ALL
ALL เป็นมะเร็งของเซลล์ต้นกำเนิดสาย lymphoid ที่ยังไม่โตเต็มวัย หรือ lymphoblast เซลล์ผิดปกติเพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็ว จึงมักต้องเริ่มรักษาโดยเร็ว ALL พบได้ทั้งในเด็กและผู้ใหญ่ และอาจแบ่งเป็น B-cell ALL หรือ T-cell ALL ตามชนิดของเซลล์ต้นกำเนิดที่ผิดปกติ
2.2 Acute Lymphoblastic Leukemia หรือ ALL
AML เป็นมะเร็งของเซลล์ต้นกำเนิดสาย myeloid ที่ยังไม่สามารถพัฒนาไปเป็นเม็ดเลือดที่โตเต็มวัยได้ตามปกติ ทำให้เกิดการสะสมของเซลล์ระยะตัวอ่อนหรือ myeloblast ในไขกระดูกและเลือด โรคมักดำเนินอย่างรวดเร็วและมีความหลากหลายทางพันธุกรรมสูง [4]
2.3 Chronic Lymphocytic Leukemia หรือ CLL
CLL เป็นมะเร็งของ B lymphocyte ที่มีลักษณะค่อนข้างโตเต็มวัย แต่ทำงานด้านภูมิคุ้มกันได้ไม่สมบูรณ์ เซลล์ผิดปกติมักค่อย ๆ สะสมในเลือด ไขกระดูก ต่อมน้ำเหลือง และม้าม โรคจึงมักดำเนินช้ากว่า ALL และผู้ป่วยบางรายสามารถเฝ้าติดตามโดยยังไม่ต้องเริ่มรักษาทันที [6] CLL และ Small Lymphocytic Lymphoma หรือ SLL ถือเป็นโรคเดียวกัน หากพบเซลล์มะเร็งเป็นหลักในเลือดและไขกระดูกจะเรียกว่า CLL แต่หากพบเป็นหลักในต่อมน้ำเหลืองและมีเซลล์ผิดปกติในเลือดไม่มากจะเรียกว่า SLL
2.4 Chronic Myeloid Leukemia หรือ CML
CML เกิดจากเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดสาย myeloid ที่มีความผิดปกติของยีน BCR::ABL1 ซึ่งเกิดจาก Philadelphia chromosome เซลล์ที่ผิดปกติยังสามารถพัฒนาไปเป็น granulocyte ที่มีลักษณะค่อนข้างโตเต็มวัยได้ จึงอาจพบ neutrophil และเซลล์ในลำดับการพัฒนาของ granulocyte จำนวนมากในเลือด [5] CML แบ่งการดำเนินโรคเป็นระยะ chronic phase, accelerated phase และ blast phase โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่ได้รับการวินิจฉัยในระยะ chronic phase ซึ่งสามารถควบคุมโรคได้ดีด้วยยามุ่งเป้ากลุ่ม tyrosine kinase inhibitor
3. กระบวนการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาว
3.1 การรักษา ALL
การรักษา ALL มักประกอบด้วยเคมีบำบัดหลายระยะ ได้แก่ ระยะชักนำให้โรคสงบ ระยะเสริมการรักษา และระยะรักษาต่อเนื่อง รวมถึงการป้องกันหรือรักษาเซลล์มะเร็งในระบบประสาทส่วนกลาง ผู้ป่วยบางกลุ่มอาจได้รับยามุ่งเป้า ภูมิคุ้มกันบำบัด CAR T-cell therapy หรือการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด
3.2 การรักษา AML
การรักษา AML อาจประกอบด้วยเคมีบำบัด ยามุ่งเป้าตามการกลายพันธุ์ของยีน และการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ผู้ป่วยที่เป็น Acute Promyelocytic Leukemia หรือ APL ซึ่งเป็นชนิดย่อยของ AML จะมีแนวทางเฉพาะ โดยอาจใช้ all-trans retinoic acid ร่วมกับ arsenic trioxide หรือเคมีบำบัด
3.3 การรักษา CLL
ผู้ป่วย CLL ที่ยังไม่มีอาการหรือโรคยังไม่ดำเนินมากอาจใช้วิธีเฝ้าติดตาม หรือ watchful waiting โดยยังไม่จำเป็นต้องเริ่มรักษาทันที เพราะการเริ่มรักษาในระยะที่ยังไม่มีข้อบ่งชี้ไม่ได้แสดงประโยชน์ด้านการรอดชีวิตอย่างชัดเจน เมื่อโรคเริ่มดำเนินหรือมีอาการ การรักษาในปัจจุบันมักใช้ยามุ่งเป้า เช่น BTK inhibitors ได้แก่ acalabrutinib, zanubrutinib หรือ ibrutinib รวมถึงยายับยั้ง BCL-2 เช่น venetoclax ซึ่งอาจใช้ร่วมกับ monoclonal antibody เช่น obinutuzumab หรือ rituximab
3.4 การรักษา CML
การรักษาหลักของ CML คือยามุ่งเป้าที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง BCR::ABL1 tyrosine kinase เช่น imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib หรือ asciminib ผู้ป่วยบางรายที่เป็นโรคระยะรุนแรง ดื้อต่อยา หรือมีความเสี่ยงสูง อาจได้รับการพิจารณาปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากผู้บริจาค
4.ภาพรวมงานวิจัยเบต้ากลูแคนกับมะเร็งเม็ดเลือดขาว
เบต้ากลูแคนไม่ได้ออกฤทธิ์เหมือนยาเคมีบำบัดที่เข้าไปทำลายเซลล์มะเร็งโดยตรง แต่ทำงานผ่านการรับรู้ของระบบภูมิคุ้มกัน โดยตัวรับที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ Dectin-1 และ complement receptor 3 หรือ CR3 ซึ่งพบเด่นบนเซลล์ภูมิคุ้มกันสาย myeloid โดยเฉพาะ neutrophil, monocyte และ macrophage [7]
จากหลักฐานทางคลินิกในมนุษย์ที่มีอยู่ งานวิจัยซึ่งศึกษาผลของเบต้ากลูแคนกับมะเร็งเม็ดเลือดขาวโดยตรงและมีการรายงานผลการตอบสนองต่อโรคอย่างชัดเจน อยู่ในผู้ป่วย CLL/SLL เป็นหลัก โดยใช้เบต้ากลูแคนร่วมกับ monoclonal antibody ไม่ใช่การใช้เบต้ากลูแคนเพียงอย่างเดียว [8,9]
ส่วนใน ALL, AML และ CML แม้จะมีเหตุผลเชิงกลไกเกี่ยวกับการปรับการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน แต่ยังไม่มีงานวิจัยทางคลินิกในมนุษย์ที่ใช้เบต้ากลูแคนร่วมกับการรักษาโรค
5 เหตุใดงานวิจัยจึงศึกษาในผู้ป่วย CLL
การที่ CLL เป็นโรคชนิดเรื้อรังและดำเนินค่อนข้างช้า ทำให้นักวิจัยสามารถติดตามการเปลี่ยนแปลงของโรคและออกแบบการศึกษาในผู้ป่วยระยะเริ่มต้นที่มีความเสี่ยงสูงได้ง่ายกว่าโรคชนิดเฉียบพลัน เช่น ALL หรือ AML ซึ่งมักจำเป็นต้องเริ่มการรักษามาตรฐานอย่างรวดเร็ว
อย่างไรก็ตาม เหตุผลสำคัญของการศึกษาเบต้ากลูแคนใน CLL ไม่ได้เกิดจากการที่โรคเป็นชนิด chronic เพียงอย่างเดียว แต่เกิดจากเซลล์ CLL มีโปรตีนเป้าหมายบนผิวเซลล์ซึ่งสามารถจับด้วย monoclonal antibody ได้ เช่นยา Rituximab จับกับโปรตีน CD20 ส่วน alemtuzumab จับกับโปรตีน CD52 บนผิวเซลล์ CLL เมื่อแอนติบอดีจับกับเซลล์เป้าหมาย จะสามารถกระตุ้นระบบ complement และทำให้มีชิ้นส่วน iC3b มาเคลือบบนผิวเซลล์มะเร็ง
สารเบต้ากลูแคนมีงานวิจัยว่าสามารถช่วยเตรียมความพร้อมของ CR3 บน neutrophil และเซลล์ myeloid อื่น ทำให้เซลล์ภูมิคุ้มกันสามารถจดจำและทำลายเซลล์ที่ถูกแอนติบอดีและ iC3b ทำเครื่องหมายไว้แล้วได้ดีขึ้น กลไกนี้จึงเป็นการเสริมการทำงานของ monoclonal antibody มากกว่าการที่เบต้ากลูแคนเข้าไปจับหรือทำลายเซลล์ CLL โดยตรง
6 งานวิจัยเบต้ากลูแคนในผู้ป่วย CLL
6.1 การศึกษาระยะที่ 1/2 ในผู้ป่วย CLL ระยะเริ่มต้นที่มีความเสี่ยงสูง
Zent และคณะรายงานการศึกษาระยะที่ 1/2 ในผู้ป่วย CLL จำนวน 20 ราย ผู้ป่วยยังไม่เคยได้รับการรักษามาก่อนและยังไม่มีข้อบ่งชี้ตามมาตรฐานว่าต้องเริ่มรักษาทันที แต่มีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สัมพันธ์กับความเสี่ยงสูง เช่น del(17p), del(11q), unmutated IGHV หรือการแสดงออกของ ZAP-70 [8]
ผู้ป่วยได้รับ rituximab ร่วมกับ alemtuzumab และ เบต้ากลูแคนจากยีสต์ชนิดละลายน้ำที่ให้ทางหลอดเลือดดำ
ในระยะที่ 1 มีการทดสอบ เบต้ากลูแคนขนาด 1, 2 และ 4 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัมต่อครั้ง ก่อนเลือกขนาด 4 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัมไปใช้ในการศึกษาระยะที่ 2 การรักษาทั้งหมดดำเนินภายในระยะเวลาประมาณ 31 วัน [8]
ผลการศึกษาพบว่า ผู้ป่วย 19 จาก 20 ราย หรือ 95% ตอบสนองต่อการรักษา และผู้ป่วย 13 ราย หรือ 65% มีการตอบสนองสมบูรณ์ หรือ complete response ผู้ป่วยทุกคนยังมีชีวิตอยู่ ณ ระยะติดตามมัธยฐาน 24.4 เดือน [8]
ถึงแม้อัตราการตอบสนองในช่วงแรกจะสูง แต่งานวิจัยนี้มีข้อจำกัดหลายประการ ได้แก่
- มีผู้ป่วยเพียง 20 รายและไม่มีกลุ่มควบคุม
- ผู้ป่วยได้รับ rituximab, alemtuzumab และเบต้ากลูแคนพร้อมกัน จึงไม่สามารถแยกผลของเบต้ากลูแคนออกจากผลของ monoclonal antibody ได้
- มีผู้ป่วยเพียง 14 รายที่ได้รับเบต้ากลูแคนขนาดที่เลือกสำหรับการศึกษาระยะที่ 2 ขณะที่แผนเดิมต้องการผู้ป่วยจำนวนมากกว่านี้
- ระยะเวลาก่อนต้องกลับมารักษาใหม่ไม่ได้แตกต่างอย่างชัดเจนจากข้อมูลในอดีตของการใช้ rituximab ร่วมกับ alemtuzumab โดยไม่มีเบต้ากลูแคน
- เบต้ากลูแคนที่ใช้เป็นผลิตภัณฑ์เฉพาะชนิดละลายน้ำและให้ทางหลอดเลือดดำ จึงไม่สามารถนำผลไปเทียบโดยตรงกับอาหารเสริมเบต้ากลูแคนชนิดรับประทานได้
ผู้วิจัยจึงสรุปได้เป็นหลักว่า สามารถให้ เบต้ากลูแคน ร่วมกับ rituximab และ alemtuzumab ได้โดยมีอาการไม่พึงประสงค์ที่สามารถจัดการได้ แต่ยังไม่สามารถสรุปประสิทธิผลของการเพิ่มเบต้ากลูแคนได้อย่างชัดเจน
6.2 การศึกษาระยะที่ 2 ของ rituximab ร่วมกับเบต้ากลูแคนชนิดรับประทาน
มีการออกแบบการศึกษาระยะที่ 2 อีกงานหนึ่ง เพื่อประเมินการใช้ rituximab ร่วมกับเบต้ากลูแคนจากยีสต์ชนิดรับประทานในผู้ป่วย CLL และ SLL โดยตรง [9]
แผนการรักษาประกอบด้วย rituximab ขนาด 375 มิลลิกรัมต่อตารางเมตร ให้ทางหลอดเลือดดำสัปดาห์ละครั้งเป็นเวลา 4 สัปดาห์ ร่วมกับเบต้ากลูแคนชนิดรับประทานขนาด 250 มิลลิกรัม วันละ 3 ครั้ง เป็นเวลา 9 สัปดาห์ และตั้งเป้ารับผู้ป่วยจำนวน 20 ราย
อย่างไรก็ตาม การศึกษารับผู้ป่วยได้จริงเพียง 2 รายและต้องยุติลงเนื่องจากไม่สามารถรับสมัครผู้เข้าร่วมได้ตามเป้าหมาย ไม่มีผู้ป่วยที่ได้รับการประเมินผลลัพธ์หลักจนสมบูรณ์ จึงไม่มีข้อมูลเพียงพอสำหรับสรุปประสิทธิผลหรือความปลอดภัยของการใช้เบต้ากลูแคนชนิดรับประทานร่วมกับ rituximab